Dix ans après son évasion de la clinique psychiatrique, le Docteur Hannibal Lecter se réfugie à Florence en Italie où il peut enfin vivre la vie dont il a toujours rêvé. Parallèlement, Mason Verger, une ancienne victime d'Hannibal assoiffée de vengeance, décide de mettre la main sur son terrible agresseur en utilisant la seule personne capable de faire face au tueur en série : Clarice Starling.